Um dos maiores desafios no tratamento de cães e gatos com câncer, assim como em humanos, é a resistência que as células tumorais desenvolvem aos tratamentos. Inicialmente, a terapia consegue matar as células cancerígenas, mas com o tempo, as células tumorais tornam-se resistentes e passam a se proteger contra os quimioterápicos.

Os quimioterápicos são medicamentos que interferem na capacidade de divisão das células tumorais, levando-as à morte. Eles são divididos em diferentes classes, de acordo com seus mecanismos de ação, e, em sua maioria, são considerados agentes citotóxicos, ou seja, indutores da morte celular. No entanto, como esses medicamentos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais, mas também sobre outras células em divisão no organismo, podem causar efeitos colaterais. Vamos deixar essa discussão para um outro momento.

A resistência das células tumorais aos quimioterápicos envolve diversos mecanismos e está relacionada, em parte, às interações com o microambiente tumoral, que são as células que dão suporte às células cancerígenas. Entre os principais mecanismos de resistência, podemos destacar cinco: transportadores ABC, alteração do alvo dos quimioterápicos, resistência à apoptose, ativação de vias de sinalização celular e aumento dos mecanismos de reparo celular.

Neste texto, abordaremos o papel dos transportadores ABC, deixando os outros mecanismos para textos futuros.

Os transportadores ABC são proteínas localizadas na membrana celular, responsáveis por extrusar, ou seja, remover substâncias químicas e tóxicas de dentro para fora da célula, como uma forma de proteção. Um dos transportadores mais conhecidos é o ABCB1, também chamado de glicoproteína-P ou MDR1. Sabemos que muitos cães podem apresentar mutações no gene que codifica essa proteína, o que altera sua função, reduzindo a capacidade de remover certos medicamentos das células. Isso pode resultar em sinais de intoxicação e alterações neurológicas quando esses animais são expostos a drogas como ivermectina, ondansetrona e doxiciclina, entre outros.

No contexto da resistência aos quimioterápicos, as células tumorais passam a expressar grandes quantidades de transportadores ABC em suas membranas, removendo os medicamentos antes que possam exercer seu efeito citotóxico. Além do ABCB1, outros dois transportadores, o MRP1 (ABCC1) e o ABCG2, também são importantes nesse processo. Cada um deles tem a capacidade de remover diferentes classes de quimioterápicos, mas os medicamentos da classe dos antracíclicos, como doxorrubicina e mitoxantrona, são transportados por todos os três.

Embora algumas medicações que inibem esses transportadores estejam em estudo, elas ainda não são usadas rotineiramente devido à falta de especificidade. Como essas drogas bloqueiam os transportadores tanto nas células normais quanto nas tumorais, seus efeitos colaterais são significativos. Ainda não existem estratégias eficazes para evitar a superexpressão desses transportadores nas células tumorais, e, consequentemente, a resistência que elas desenvolvem.

Uma maneira de entender melhor esse processo é por meio do Painel OncoScan da Box4Pets, que avalia a expressão do ABCB1 nas células tumorais. Tumores com alta expressão desse transportador tendem a ser mais resistentes ao tratamento com drogas como vincristina, vimblastina, actinomicina D, doxorrubicina, mitoxantrona e etoposídeos, entre outros. Se essa informação estiver disponível antes do início da terapia, é possível planejar o tratamento de forma mais eficiente, evitando a perda de tempo e a exposição do paciente a um tratamento ineficaz. Assim, pode-se optar por medicamentos que não são transportados por essas proteínas, aumentando as chances de sucesso do tratamento.

Dr. Lucas Rodrigues
Médico Veterinário